脳は一つではなく二つの器官——6億年前に分かれた起源

何世代にもわたり、生物学者たちは脳のすべての細胞が一つの祖先細胞に由来すると考えてきた。つまり、一つの前駆細胞が分裂し、脳のあらゆる領域へと分化したという見方だ。しかし、その前提は誤りだと分かった。

スタンフォード大学医学部の研究チームは、脳の前方と後方が、まったく別の細胞系譜から成長することを明らかにした。それぞれの系譜は、互いに連絡を取り合うよりも前に、別々の運命を定められている。一方の細胞集団は前脳と中脳に、もう一方は後脳になるよう決まっていた。両者の間には分子的な境界があり、発生の過程でそれを越えるものはない。同じ木から伸びた二つの枝ではないのだ。進化が同じ頭蓋骨の中に並べて植えた、別々の二本の木なのである。

この発見は基礎生物学にとどまらず、臨床にも直結する。ALS（筋萎縮性側索硬化症）と脊髄性筋萎縮症はいずれも、後脳の神経細胞を特異的に破壊する。ところが、体外で後脳の神経細胞をどう育てればよいのか分からなかったため、科学者たちは実験室でこの領域をほとんど研究できずにいた。その壁が、いま崩れた。

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出会うことのない二つの系譜

成人の脳は、大きく三つの領域からなる。思考、言語、意識を担う前脳、信号を中継する中脳、そして許可を求めることなく生命を維持するあらゆる働きを司る後脳（脳幹）だ。心拍や呼吸、飲み込むための筋肉も、後脳が制御している。これらすべてを一つの始祖となる前駆細胞が生み出すという単純な階層構造――それが従来の標準モデルだった。

スタンフォードの研究チームが、体が形を整え始める発生初期の段階である原腸形成期のマウス胚を調べたところ、従来モデルを覆す事実が見つかった。異なる遺伝子をそれぞれ発現する、二つの前駆細胞集団がすでに存在していたのだ。Otx2という遺伝子を指標とする一方の集団は、前脳と中脳だけになる運命にあった。Gbx2を指標とするもう一方は、後脳になるよう定められていた。二つの細胞型は一度も重なり合わず、役割を入れ替えることも、互いの細胞型を生み出すこともなかった。

根拠となったのは、細胞がどこへ移動するかを追跡した結果だけではない。それぞれの細胞型の内部で、DNAがどのように折りたたまれているかも調べた。どの遺伝子を細胞が活性化できるかを左右するDNAの包装構造、クロマチンは、前駆細胞が生まれたごく初期から、集団ごとに根本的な違いがあった。各細胞が持っていたのは、別の方向へ向かう指示だけではない。ほかの道へ進めない構造上の制約も備えていた。

「これまで後脳の神経細胞を作ろうとした研究では、おそらく前脳や中脳の前駆細胞を後脳の細胞へ変えようとしていたのでしょう。しかし、私たちの研究が示すように、それは不可能です」と、研究の共同筆頭著者で大学院生のライアン・ジョカイ（Rayyan Jokhai）は述べた。何十年も実験室で続いた試行錯誤には、発生のごく初期に答えが隠れていた。研究者たちは、出発点となる細胞を間違えていたのだ。

6億年にわたる証拠

この発見は、マウス胚に限った特殊な現象ではなかった。スタンフォードの研究チームが約5億5000万年に及ぶ進化の歴史をさかのぼって調べると、ニワトリ、ゼブラフィッシュ、そして脊椎動物と遠い共通祖先を持つ海底の小さな生き物であるギボシムシなど、調査した生物のすべてに同じ「二つの起源」のパターンが見つかった。私たちの系統からおよそ6億〜7億年前に分岐したクラゲでさえ、体の両端に別々の神経系をすでに備えている。

結論は明らかになりつつあった。進化は、もともと一つだった脳を前脳と後脳という二つの枝に分けたのではない。別々に進化してきた二つの神経系を、徐々に一つの生物の体内へと組み込んだのだ。

「私たちの研究は、進化がすでに存在していた二つの神経系を、空間的に近づけたことを示唆しています」と、研究の筆頭責任者でスタンフォード大学医学部の発生生物学准教授、カイル・ロー（Kyle Loh）は述べた。「脳が一つの器官としてできていたほうが、おそらく効率的でしょう。それでも私たちは、脳を二つの別々の部分として作る、この原始的な仕組みに頼っています」

「研究結果には驚きました」とジョカイは付け加える。「『脳』という言葉からは、一つの起源を持つ、連続した器官が思い浮かびます。しかし、5億年前でさえ、別々の神経系が存在していて、現在ではほぼ一つのものとして機能しているのです」

この発見が切り開くもの

ALSや脊髄性筋萎縮症（SMA）とともに生きる人々にとって、実用面での変化はすぐに期待できる。どちらの病気でも、嚥下や呼吸を制御する後脳の神経細胞が、徐々に機能しなくなる。患者は安全に飲み込む力を失い、食べ物や液体が気道に入ることで肺炎を起こすリスクが高まる。やがて、自力で呼吸することも難しくなる。SMAは1歳未満の子どもの遺伝的な死因として最も多く、ALSは40〜70歳で診断されることが最も多い。

どちらの病気も後脳を侵すことは分かっていた。しかし、培養皿の中で後脳の神経細胞を育てるのは、ほぼ不可能だった。研究者たちは出発点となる細胞を間違えていたのだ。今回、スタンフォードの研究チームは、適切な前駆細胞の性質を利用し、ヒト多能性幹細胞から機能する後脳の運動神経細胞を初めて作り出した。実験室で育てた細胞は活動電位を発生させ、顔、舌、喉を制御する後脳の各領域に特有のタンパク質を発現した。

あまり知られていない関連性もある。後脳には空腹を調節する神経回路があり、OzempicやWegovyに含まれる有効成分セマグルチドのような薬が作用するのも、まさにこの領域だ。実験室でこうした神経細胞を育てて研究できるようになれば、これらの薬が細胞レベルでどのように食欲を抑えるのか、いずれ解明につながる可能性がある。

まだ解明されていないこと

発生過程で二つに分かれることは確認された。一方、進化の仕組みはまだ明らかになっていない。別々に進化してきた二つの神経系が、いつ、どのように接触し、私たちが脳と呼ぶ器官へと結びついたのか。その歴史は数億年に及び、いまも再構築が進められている。

今回の研究が扱ったのは、前脳、中脳、後脳の三つの領域だ。次にチームが研究対象とするのは、脊髄の発生起源である。

いくつか留意点もある。研究の中心となった実験はマウス胚で行われた。後脳に関する発見を確かめるためにヒト多能性幹細胞も使われたが、ヒトの原腸形成そのものを直接観察したわけではない。また、Otx2とGbx2を持つ細胞集団がいつ初めて分かれるのかも、今回の研究では特定されていない。培養皿で後脳の神経細胞を育てる技術は研究基盤であり、治療法ではない。臨床応用までには、さらに何年もの研究が必要だ。

「これで、こうした病気をより深く理解し、再生医療につながる治療法を目指すためのモデルができました」とジョカイは述べた。

脳の二つの起源をめぐるよくある質問

脳が二つあるということですか？

二つの独立した心が一つの頭蓋骨を共有している、という意味ではない。しかし発生の観点では、後脳（脳幹）と前脳・中脳は、胚の発生のごく初期から、まったく異なる前駆細胞系譜に由来している。成体では一つの器官として機能するが、進化の過程で徐々に結びついた二つの古い神経系から組み立てられたものだ。

後脳は具体的に何をしているのですか？

後脳、すなわち脳幹は、呼吸、心拍、睡眠の調節、空腹の信号、そして飲み込んだり話したりするための顔、舌、喉の筋肉など、生命を維持する自動的な働きを制御する。前脳は、言語、推論、記憶、意識といった高次機能を担う。

なぜ発見までこれほど時間がかかったのですか？

一つの前駆細胞に由来するというモデルは、発生の最初期である原腸形成期に直接検証されたことがなかった。これまでの実験では、前駆細胞の種類を区別しないまま脳幹の神経細胞を作ろうとしていたため、結果は安定しなかった。スタンフォードの研究は、脳のどの部分もまだ見分けられる形になっていない時点を調べることで、この問題に答えを出した。

この研究はALSやSMAの研究にどのような影響を与えますか？

どちらの病気も、呼吸と嚥下を制御する後脳の神経細胞を破壊する。これまで科学者たちは、こうした細胞を培養皿で安定して育てることができなかった。細胞モデルがなければ、両疾患を分子レベルで研究するのはほぼ不可能だった。スタンフォードの研究チームは今回、機能するヒトの後脳神経細胞を初めて作り出し、ALSとSMAの疾患モデルや薬剤スクリーニングへの道を開いた。

この研究は9月18日、Nature Neuroscienceに掲載された。チームが次に取り組むのは、脊髄の発生起源だ。

後脳の病気の仕組みをようやく培養皿で調べられるようになった今、脳が二つの器官から成るという構造について、出発点を間違えていたために見過ごされてきたことは、ほかにもあるのだろうか。

参考文献：Dundes and Jokhai et al., “Separable developmental origins of the forebrain/midbrain and hindbrain,” Nature Neuroscience, 2026.

タグ: neuroscience, ALS, evolutionary biology, brain development, kyle loh, sma

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