2026年ノーベル化学賞、分子に「片方の手」だけを選ばせる反応に

人体を構成するすべてのタンパク質は左手型のアミノ酸からできている。ところが化学者が同じ分子をフラスコ内で合成すると、左手型と右手型が等量ずつ得られる。アンリ・B・カガン（Henri B. Kagan）と硤合憲三（Kenso Soai）は、この均衡を崩す反応を示し、片方の鏡像異性体がわずかに多いだけで、ほぼ完全に一方が占めるまで増幅され得ることを明らかにした。スウェーデン王立科学アカデミーはこの業績に対して両氏にノーベル化学賞を授与し、その研究は今や製薬企業が医薬品の適切な形を追求する際の基盤となっている。

多くの分子には、左手と右手のように互いが鏡像となる二つの形がある。化学者はこうした分子をキラル分子、二つの形をエナンチオマーと呼ぶ。含まれる原子もその結合順序も同じだが、生体内の同じ「鍵穴」には適合しない。そのため、薬の一方の形は治療効果を示す一方、もう一方は何の作用も示さなかったり、有害だったりする。生命は化学でいうホモキラルであり、アミノ酸は片方の手だけを、DNA中の糖も片方の手だけを使っている。なぜそうなったのかを完全に説明できた者はいない。

当時のUniversité Paris-Sudに所属していたフランスの化学者カガンと、東京理科大学の日本人化学者である硤合は、「不斉有機合成における非線形効果と自己触媒作用の発見」により受賞理由として挙げられた。両氏は1200万スウェーデン・クローナを等分した。「アンリ・カガンと硤合憲三は、100年以上前から続く化学の謎、すなわちホモキラリティーがいかに自発的に生まれ得るのかという問題に解決をもたらしました。彼らが開発した化学反応は見事なものです」と、ノーベル化学委員会の委員長ハイナー・リンケは述べた。

物理学者が化学者のために書き記した難題

ノーベル委員会は、この賞の系譜をルイ・パスツールにさかのぼる。パスツールは顕微鏡下でピンセットを使い酒石酸の結晶を選り分け、偏光を互いに反対方向へ曲げる二つの鏡像形を見いだした。その後、細菌が発酵させるのはそのうち一方だけだと気づいた。生命の化学が片方を選り好みしていることを示す最初の手がかりだった。

通常の化学はそうではない。両方の鏡像異性体を作り得る反応は、放置すれば50対50の混合物、化学者がラセミ体と呼ぶものになる。片方の手をより多く作る鍵は、反応で消費されず、一方の形へと反応を導く補助物質であるキラル触媒だ。初期の試みでは、ごく小さな偏りしか得られなかった。

その後、ブリストル大学の英国人理論物理学者チャールズ・フランクは、混合物を完全に片方の手へと導く反応に何が必要かを紙の上で描き出した。必要なのはキラル触媒、一方の鏡像異性体を増強しながら他方を抑える仕組み、そして生成物自身がその生成を触媒する自己触媒作用という性質だった。フランクは短い論文の最後で、実験室での実証は不可能ではないと記した。だが何十年もの間、誰も成し遂げられず、この問題は教室で扱われる難問となった。

二人はいかにして成し遂げたのか

カガンは、誰も問いかけてこなかった疑問を投げかけることで、フランクの二番目の条件に取り組んだ。化学者たちは、生成物の純度は単純に触媒の純度を反映すると考えていた。片方の手が50％の触媒を加えれば、純粋な触媒で得られる偏りのおよそ半分を持つ生成物が得られる、という考え方だ。カガンは、こうした触媒の中心にある金属が少なくとも二つのキラル分子を同時に捉えると考えた。そうすれば、左左、右右、そして左右が混ざった対という三種類の触媒が生じることになる。

混ざった対の働きが同じ手同士の対より遅ければ、少数派の手をひそかに取り込み、多数派の触媒に仕事の大部分を委ねることになる。彼のチームは三つの反応を試験し、まさにそのような直線関係からの逸脱を見いだした。その一つである、バリー・シャープレスが開発した広く使われる酸化反応では、生成物はそれを作った触媒よりも高純度だった。化学者たちはこの現象を非線形効果と名付け、それは急速に広まった。野依良治が研究した関連する亜鉛反応では、片方の手がわずか15％過剰な触媒が、98％過剰な生成物をもたらした。

硤合はフランクの最後の条件、自己触媒作用に挑んだ。亜鉛化合物をアルデヒドに付加する反応を研究するなかで、生成物が触媒によく似ていることに気づき、生成物が自らの触媒になれるのではないかと考えた。最初の自己複製反応は実際に自己複製したが、純度は反応を重ねるごとに低下した。片方の手が86％過剰な触媒から得られた生成物は、わずか35％過剰にとどまった。

突破口となったのはピリミジンアルコールだった。これは炭素原子と窒素原子からなる環を中心とする分子で、ジイソプロピル亜鉛と呼ばれる亜鉛化合物が対応するアルデヒドと反応して生じる。片方の手がわずか5％多いこのアルコールの試料から作られた触媒は、片方の手が55％多い新たなアルコールを生み出した。それを再び加えると、次の反応の触媒となり、87％に達した。そして5回の反応後、純度は約90％で頭打ちとなった。後に改良された反応では、不均衡がわずか0.00005％の試料を3回の反応で99.5％超へと押し上げ、二つの手の比率を63万倍に増幅した。この増幅を伴う自己複製化学は、現在ではSoai reactionと呼ばれている。

片側を選ぶコイントス

最も印象的な実験では、キラルな成分をまったく使わなかった。硤合のチームは手性を持たない分子から出発し、反応を進行させた。ランダムな揺らぎによって常に片方の手がごくわずかに先行するが、Soai reactionはその微小な差を捉え、増幅できるほど感度が高い。37回の実験では、18回が一方の手の優勢で終わり、19回がもう一方の手の優勢で終わった。純度は15％から91％の範囲だった。米国で独立に研究を進めていたダニエル・シングルトンも、同じ対称性の破れを示した。

この結果は、若い地球に必要だったであろう過程によく似ている。偶然に片側を選び、その選択を固定する反応だ。ノーベル委員会はこれを、外部からのキラルな影響なしにフランクのモデルを確認した最初の実験室実験であり、生命の始まり以来初めて、手性を持たない分子の混合物から手性を作り出した例だとしている。

なぜ薬箱に関わるのか

1960年代初頭、鎮静薬が数千人の子どもに重篤な先天異常を引き起こしたサリドマイド薬害は、分子の二つの手が体内でまったく異なる働きをし得ることを製薬企業に強く認識させた。後の調査では、薬の鏡像形が被害の原因だったと結論づけられた。ただし体内ではサリドマイドの一方の形がもう一方へ変換されるため、純粋な形で投与しても安全ではなかっただろう。今日、規制当局は企業に対し、販売するキラル医薬品のどちらの形なのか、そしてもう一方が何をするのかを把握していることを求めている。

カガンの非線形効果は、日常的な診断ツールとなった。反応が非線形的に振る舞うなら、それはどれだけのキラルな構成要素が触媒の周囲に集まるかを化学者に示し、より純度の高い生成物を得るためのプロセス再設計に役立つ。委員会は、この研究に依存する産業として、医薬品、香料、芳香、農業用化学品、そして一部の新素材を挙げている。エリック・カレイラのグループは、不斉自己触媒段階を用いて、HIV治療薬エファビレンツの重要な構成要素を合成した。

この賞が解決しないこと

この賞は、なぜ生命が左手型のアミノ酸を選んだのかを説明するものではない。委員会自身の科学的背景資料は、フランクのモデルは約35億年から40億年前に起きた出来事に至る複数の可能な経路の一つにすぎず、私たちはおそらく決定的な答えを得られないだろうとしている。Soai reactionは水中では存続しない亜鉛化合物によって進行するため、初期地球の化学を再現したものではなく、概念実証である。

Soai reactionが働く分子の範囲も限られている。同じような増幅を伴う自己複製挙動を示す系はほかにごく少数しかなく、アミノ酸や糖では見つかっていない。機構自体にも異論がある。スコット・デンマーク率いるグループは、片方の手の分子だけを受け入れる四亜鉛クラスターによって増幅を説明する一方、オリバー・トラップのチームは異なる中間体と速度論上のボトルネックを提案している。委員会は、異なる分子では両方のモデルが成り立つ可能性があると指摘しており、それはどちらも決着をつけていないことを意味する。

2026年ノーベル化学賞に関するよくある質問

2026年のノーベル化学賞を受賞したのは誰ですか？

フランスの旧Université Paris-Sudのアンリ・B・カガンと、日本の東京理科大学の硤合憲三が賞を等分して受賞した。両氏は、不斉有機合成における非線形効果と自己触媒作用の発見が評価された。

化学におけるキラルとは何ですか？

キラル分子は、左手を右手の上に完全には重ねられないのと同じように、その鏡像と重ね合わせることができない。エナンチオマーと呼ばれる二つの鏡像形は、生体内でまったく異なる挙動を示すことがある。

Soai reactionとは何ですか？

生成物が、より多くの自分自身を作るための触媒として働き、自らの手性を優先する反応である。一方の鏡像異性体のごくわずかな過剰が、反応を重ねるごとに雪だるま式に増え、最終的にはほぼすべての生成物が片方の手になる。

キラリティーはなぜ医薬品で重要なのですか？

多くの薬物分子には二つの鏡像形があり、意図した効果を持つのは一方だけで、もう一方は不活性または有害であることが多い。適切な形を効率的に作ることは、これらの発見が変革した分野である不斉触媒に依存している。

いつ起きたのか、そして次に何が来るのか

フランクがモデルを発表したのは1953年である。1930年にブローニュ＝ビヤンクールで生まれたカガンは、1986年に最初の非線形効果を記述した。1950年に広島で生まれた硤合は、1990年に最初の自己複製反応を報告し、増幅型を1995年に学術誌Natureで、自然発生的な対称性の破れを2003年に報告した。この賞は、2001年と2021年に授与された不斉触媒に関する二つの先行するノーベル化学賞の上に築かれている。

世界中の研究室では現在、硤合がピリミジンアルコールで成し遂げたことを、アミノ酸と糖で実現しようと試みている。カガンと硤合は12月10日にストックホルムでメダルを受け取る。

参考文献：Soai, K.; Shibata, T.; Morioka, H.; Choji, K., “Asymmetric autocatalysis and amplification of enantiomeric excess of a chiral molecule,” Nature, 1995. DOI: 10.1038/378767a0

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