胎児の神経細胞の4分の1はDNAに大きな異常、その大半は出生前後に脳から消える

赤ちゃんが生まれる前、発達中の大脳皮質では、およそ四個に一個の神経細胞が、複数の染色体にわたる広範囲の重複や欠失といった、大きくかき乱されたゲノムを持っている。乳幼児期までに、それらの細胞のほとんどは消失する。

これが、ボストン小児病院とハーバード大学医学大学院のチームが、胎児、子ども、成人から採取した神経細胞のDNAを一細胞ずつ読み解いた結果得られた中心的な知見である。この発見は、脳が出産前後に自らの細胞に対して行う遺伝子の品質チェックの存在を示唆しており、このチェックが失敗すると、自閉症やてんかん、その他の神経発達症の一因となる可能性を提起している。

この数値には研究者自身も驚いた。出生前に採取された脳では、大脳皮質の神経細胞の平均25.9％、ある胎児では最大46％が、研究チームが「広範なコピー数多型」と呼ぶ、複数の染色体にまたがるDNA断片の増加または減少を示していた。出生後に採取された脳では、その割合は約6.2％に低下し、4倍以上の減少となった。

「初期発生においてこれほど一般的であるとは、全く予想していませんでした」と、ボストン小児病院の神経学者で遺伝学者、本論文の共同上席著者であるクリストファー・ウォルシュ（Christopher Walsh）氏は述べる。結果はあまりに驚くべきものだったため、研究チームは発表に先立ち、その真偽を検証するために数年を費やした。

コピー数多型（CNV）とは、その名の通りの現象である。ほとんどの遺伝子は、両親からそれぞれ1つずつ、計2つのコピーを持っている。変異を持つ細胞では、DNAのある領域のコピー数が2つではなく1つまたは3つになり、それらの遺伝子が作るタンパク質の量が変化する。神経細胞はこのような遺伝子量の変化に特に敏感であり、遺伝性のCNVは自閉症、統合失調症、てんかん、知的障害の原因として知られている。

1個の神経細胞のゲノムをどう読み解いたか

研究では、主にNIH NeuroBioBankなどの脳バンクから提供を受けた死後脳組織が使用された。出生前のサンプルは在胎14週から25週の胎児から、出生後のサンプルは乳幼児から90歳以上の高齢者までを対象とした。研究チームは、成熟した神経細胞のみを確実に観察するため、神経細胞が分裂を停止した後に定着する層である大脳皮質板を切り出し、単離した細胞の98％が神経細胞であることを確認した。

1個の細胞から全ゲノムをシーケンシングするには費用がかかるため、研究チームはより低コストな手法を考案した。これは各神経細胞のDNAを非常に低い深度で読み取るもので、ゲノムの低解像度写真に例えられる。大きな重複や欠失を発見するには十分だが、小さな変異は検出できない。この手法を16人から採取した1,526個の神経細胞に適用し、品質フィルターを通過した1,248個のゲノムのみを解析に用いた。このフィルターは、死にかけている細胞や劣化した細胞が変異細胞として誤認されるのを防ぐために設計された厳格なものである。

次に、研究チームは約10倍深くDNAを読み取る第二の独立した手法を用いて、12人から採取したさらに831個の神経細胞を解析した。結果は同じであった。出生前は33.1％の神経細胞に広範な変異が見られ、出生後は7.2％と、4.6倍の減少を示した。

3つ目の証拠は顕微鏡による観察から得られた。胎児の脳切片では、大脳皮質板の核の約6％が、細胞分裂のエラーの古典的な兆候である、誤って配置された染色体断片の小さな袋「小核」の隣に存在していた。これらの小核内の遺伝物質は、かき乱された神経細胞と同じ時間軸に沿って、加齢とともに消失していった。

なぜ欠陥のある神経細胞は消失するのか

発達中の脳は神経細胞を過剰に生産し、その後、プログラム細胞死によってその大部分を除去する。ヒトの大脳皮質では、発達中に20％から50％の神経細胞が失われると推定されており、最大で約30％に達する最大の波は出産前後に訪れる。生物学者はこの現象が起こることを長年知っていたが、なぜ特定の細胞が選択されるのかは不明だった。

今回のデータがその答えを提供する。研究チームは44,861個の個々の脳細胞における遺伝子の活動を分析し、多くのコピー数多型を持つ神経細胞では、神経細胞間の接続であるシナプスを構築・維持する遺伝子の活動が異常に低いことを発見した。これらの細胞の一部では、細胞死プログラムの活動が高いことも示された。若い神経細胞は回路に組み込まれるために競争し、接続の形成に失敗したものは通常、死滅する。

「シナプスをめぐるこの競争は長年記述されてきましたが、ゲノムの理解という恩恵はありませんでした」とウォルシュ氏は述べる。「私たちは、この生存をかけた闘い、このダーウィン的競争が、脳における自然の品質管理メカニズムであることに気づいていなかったのです。」

生き残った神経細胞には、物語るような特徴がある。自閉症関連遺伝子やシナプスの受容側の遺伝子を含むゲノム領域は、年長の脳の神経細胞ではほとんど損傷を受けておらず、そこに損傷のある細胞が除去されたことを示唆している。「このことは、生き残った神経細胞は、発生中に最も完全なゲノムを維持してきた細胞である可能性を示唆しています」と、本研究には関与していないユニヴァーシティ・カレッジ・ロンドンの神経学者クリストス・プルカキス（Christos Proukakis）氏は、Natureのニュースチームに語った。

これまで知られていたこととの比較

発生初期の遺伝的なカオスは新しい発見ではない。初期のヒト胚の最大73％に大きな染色体異常を持つ細胞が存在し、神経細胞の元となる前駆細胞の最大30％にも同様の損傷が見られる。ウォルシュ氏は、異常な細胞で満ちているにもかかわらず健康な子どもに成長する胚を日常的に目にする不妊治療クリニックの例を挙げる。不明だったのは、そのカオスが成熟した神経細胞まで生き残るかどうかであり、成人の脳に関する初期の研究は矛盾した答えを出していた。

本研究は、両方の立場が部分的に正しかったことを示唆している。損傷を受けた神経細胞は出生前には一般的だが、出生後にはまれになる。周産期の間引きが終わると、その割合はかなり安定する。乳幼児（2歳まで）では約7.1％、60歳以上では約4.8％の神経細胞に広範な変異が見られる。より小さな変異を持つ神経細胞のゆっくりとした除去は生涯続く。著者らは、自らのデータと過去6件の研究を統合し、このゆっくりとした流れが60年間で神経細胞の約13％を除去すると推定しており、これは加齢に伴う脳の神経細胞数の減少を細胞計測によって測定した約10％という数値に近い。

損傷は神経細胞が生まれる前から始まっているようだ。DNAの切断点は、細胞分裂時に初期に複製される領域に集中しており、これはもはや分裂しない成熟した神経細胞ではなく、前駆細胞の細胞分裂時のエラーから予想されるパターンである。

本研究が解明しなかったこと

本研究では、神経細胞が死ぬところを直接観察したわけではない。すべての脳は死後に一度だけ採取されたため、神経細胞の除去は、年齢の異なる複数の人々における損傷神経細胞の割合を比較することで推測されている。提供された脳の数は少なく、主たる分析に用いられたのは出生前の脳が9つ、出生後の脳が7つである。妊娠後期のサンプルはなかったため、出産前か出産後かという間引きの正確なタイミングは不明のままである。

メカニズムは依然として相関関係に過ぎない。損傷した神経細胞はシナプス遺伝子の活動が弱く、細胞死のシグナルが強いが、貧弱な配線がそれらの除去の引き金になるということは本研究では証明されていない。自閉症との関連も仮説の段階である。研究チームはまだ、自閉症やてんかんを持つ人の脳と持たない人の脳を比較していない。

健康な脳でも、損傷した神経細胞の一部は老年期まで生き残る。研究者らは、この残された遺伝的多様性が無害な副産物なのか、それとも何らかの目的に役立っているのかを解明できていない。

脳細胞とDNAエラーに関するよくある質問

脳は出生前後に神経細胞を失うのですか？

はい。発達中のヒト大脳皮質は保持するよりも多くの神経細胞を作り、プログラム細胞死によって推定20％から50％を除去します。その大きな波は出産前後に訪れます。本研究は、ゲノムに深刻な損傷を受けた神経細胞が最初に除去されるものの一つであることを示唆しています。

同じ脳内のすべての神経細胞は同一のDNAを持っていますか？

いいえ。すべての人は遺伝的なモザイクです。本研究では、出生前の神経細胞の約64％、6歳以上の人の神経細胞の約22.5％が、少なくとも1つのコピー数多型（重複または欠失したDNA領域）を持っていました。

この発見は自閉症と関連していますか？

可能性はありますが、証明されていません。生き残った神経細胞には自閉症関連遺伝子の損傷がまれであることから、この間引きがそれらの遺伝子を保護している可能性が示唆されています。自閉症の人々でこのプロセスが異なる働きをするかどうかは、まだ検証されていません。

これは成人の脳に影響を及ぼしますか？

小さなDNAエラーを持つ神経細胞のゆっくりとした除去は生涯続きます。研究者らは現在、同じプロセスがアルツハイマー病などの神経変性疾患に関与しているかどうかを調べています。

今後の展望

本研究は2026年10月28日付で科学誌『Nature』に掲載され、オープンアクセスとなっている。ボストン小児病院とハーバード大学のチームは現在、自閉症やその他の神経発達症を持つ人の発達中の脳において、欠陥のある神経細胞の除去が異なるかどうか、また、同じメカニズムがアルツハイマー病における神経細胞の喪失に寄与しているかどうかを研究している。「多くの異なる疾患がこのプロセスの異常を示す可能性があると考えています」とウォルシュ氏は述べる。「この発見は、考えるべき全く新しい宇宙を切り開きました。」

参考文献：Shao et al., “Perinatal elimination of genetically aberrant human cortical neurons,” Nature, 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-11190-3

タグ: 神経科学, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, 神経細胞, 脳の発達, 自閉症